лекарственные средства, предупреждающие или уменьшающие интенсивность и частоту судорог, а также соответствующие им эквиваленты (поведенческие, вегетативные расстройства и др.), наблюдаемые при различных формах эпилепсии.
К числу П. с., имеющих наибольшую практическую ценность, относятся фенобарбитал, дифенин, гексамидин, карбамазепин, клоназепам, сибазон, нитразепам, феназепам, натрия вальпроат, триметин и этосуксимид, которые принадлежат к разным классам химических соединений. Например, фенобарбитал является производным барбитуровой кислоты, дифенин — производным гидантоина, гексамидин — производным пиримидина, феназепам, клоназепам, сибазон и нитразепам — производными бензодиазепина и т.д.
Общим свойством П. с. является способность снижать возбудимость нейронов эпилептогенного очага, а также угнетающее влияние на распространение патологической импульсации в ц.н.с. за счет стабилизации мембраны нейронов. Дифенин и карбамазепин ограничивают процесс деполяризации вследствие блокады натриевых каналов мембран и обусловленного этим уменьшения поступления ионов натрия в нейроны эпилептогенного очага. Некоторые П. с. увеличивают эффективность тормозных процессов в ц.н.с., медиатором которых является γ-аминомасляная кислота (ГАМК). Так, натрия вальпроат повышает содержание ГАМК и активирует ГАМК-рецепторы в ц.н.с. Сибазон, нитразепам, феназепам и клоназепам активируют бензодиазениновые рецепторы, являющиеся частью ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса, что приводит к повышению эффективности эндогенной ГАМК, которая при взаимодействии с ГАМК-рецепторами способствует увеличению тока ионов хлора через хлорные каналы мембран в нейроны и последующему развитию гиперполяризации. Фенобарбитал увеличивает внутриклеточный ток ионов хлора за счет активации хлорных каналов, возникающей, очевидно, при взаимодействии этого препарата с так называемыми барбитуратовыми рецепторами.
Практически все П. с. хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. За исключением триметина, этосуксимида и гексамидина, П. с. активно связываются с белками плазмы крови. В процессе биотрансформации многих препаратов (гексамидина, карбамазепина, клоназепама, феназепама, сибазона, нитразепама, натрия вальпроата, триметина) образуются активные метаболиты, способные накапливаться в организме. Дифенин, фенобарбитал и карбамазепин при длительном применении вызывают феномен индукции (повышения активности) микросомальных ферментов печени. Выводятся П. с. главным образом почками. Основные параметры фармакокинетики П. с. приводятся в таблице.
Таблица
Основные параметры фармакокинетики противоэпилептических средств
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
| Препараты | Связывание | Время | Время | Терапевтическая |
| | с белками | полужизни (ч) | достижения | концентрация в |
| | плазмы | | стабильной | крови (мкг/мл) |
| | крови (в %) | | концентрации | |
| | | | в крови (дни) | |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Гексамидин | 20 | 7—14 | 7—20 | 5—10 |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Дифенин | 90 | 8—60 | 2—14 | 10—20 |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Карбамазепин | 75 | 20—50 | 4—6 | 6—12 |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Клоназепам | 85 | 20—40 | 5—7 | 0,005—0,07 |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Натрия вальпроат | 90 | 10—15 | 1,5—3 | 50—100 |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Сибазон | 97 | 25—50 | 3—5 | 0,01—0,1 |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Триметин | 0 | 100—200 | 21—35 | 0,6 |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Фенобарбитал | 50 | 50—100 | 7—30 | 10—25 |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| Этосуксимид | 0 | 40—50 | 4—8 | 40—100 |
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Выбор П. с. в каждом конкретном случае производится с учетом их эффективности при отдельных формах эпилепсии. Для предупреждения больших судорожных припадков применяют дифенин, фенобарбитал, натрия вальпроат, гексамидин и карбамазепин; при миоклонус-эпилепсии — главным образом транквилизаторы (клоназепам, феназепам, сибазон, нитразепам), а также натрия вальпроат. Для предупреждения малых припадков эпилепсии используют триметин и этосуксимид. Кроме того, при этом эффективны натрия вальпроат, клоназепам и феназепам. При психомоторных припадках назначают карбамазепин, дифенин, гексамидин и натрия вальпроат. Эпилептический статус купируют внутривенным введением сибазона или средств для наркоза.
При выборе П. с. предпочтение отдается препаратам, биотрансформация которых в организме сопровождается образованием активных метаболитов. П. с. назначают таким образом, чтобы постепенное повышение доз сопровождалось прекращением приступов эпилепсии или максимальным снижением их частоты и продолжительности. Комбинированное применение двух или более препаратов показано в случаях сочетанных проявлений эпилепсии, а также при недостаточной эффективности проводимой лекарственной терапии одним препаратом. Отмена П. с. осуществляется путем постепенного снижения доз из-за возможного учащения приступов эпилепсии.
Проявления побочного действия отдельных П. с. различны. Длительное применение большинства П. с. может сопровождаться нарушениями равновесия и координации движений, сонливостью. Многие П. с., за исключением натрия вальпроата и препаратов группы транквилизаторов (клоназепама, феназепама и др.), нарушают деятельность органов кроветворения. Карбамазепин, триметин и натрия вальпроат оказывают токсическое действие на печень. Нефротоксичностью обладают этосуксимид и триметин. Натрия вальпроат вызывает диспептические нарушения, алопецию. При использовании триметина возможно развитие гемералопии. Фенобарбитал, клоназепам, сибазон, феназепам и нитразепам при длительном применении могут вызывать лекарственную зависимость.
В процессе терапии эпилепсии комбинациями П. с., а также при необходимости применения каких-либо препаратов из других групп лекарственных средств на фоне лечения П. с. необходимо учитывать возможность их неблагоприятного взаимодействия друг с другом (см. Несовместимость лекарственных средств).
Противопоказаны П. с. при заболеваниях печени, почек, органов кроветворения. Нецелесообразно назначать П. с. в первые 3 месяца беременности. Клоназепам, феназепам, сибазон и нитразепам противопоказаны также при миастении, а триметин — при заболеваниях зрительного нерва.
Способы применения, дозы, формы выпуска и условия хранения основных П. с. приводятся ниже.
Гексамидин (Hexamidinum: синоним примидон и др.) назначают внутрь (после еды). Начальная суточная доза для взрослых 0,125 г (в 1—2 приема). Затем дозу постепенно увеличивают до 0,5—1 г в день. Высшие дозы для взрослых: разовая — 0,75 г, суточная — 2 г. Детям в зависимости от возраста назначают от 0,125 до 0,5 г в день. Форма выпуска; таблетки по 0,125 г и 0,25 г. Хранение: список Б: в хорошо укупоренной таре.
Дифенин (Dipheninum; синоним: гидантал, фенитоин и др.) применяют внутрь (во время или после еды), взрослым по 1/2—1 таблетке 2—3 раза в день. Высшие дозы для взрослых: разовая — 3 таблетки, суточная — 5 таблеток. Детям до 5 лет назначают по 1/4 таблетки 2 раза в день; 6—8 лет — по 1/2 таблетки 3—4 раза в день; старше 8 лет — по — 1 таблетке 2 раза в день. Форма выпуска: таблетки, содержащие по 0,117 г дифенина и 0,032 г натрия гидрокарбоната. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте.
Карбамазепин (Carbamazepinum, синоним: финлепсин, стазенин, тегретол и др.) назначают внутрь (во время еды) взрослым по 0,2 г 1—2 раза в день с постепенным увеличением до 0,4 г 2—3 раза в день. Суточные дозы для детей: до 1 года 0,1—0,2 г; от 1 года до 5 лет — 0,1—0,4 г; от 6 до 10 лет — 0,2—0,6 г; от 11 до 15 лет — 0,2—1 г. Форма выпуска: таблетки по 0,2 г, Хранение: список Б.
Клоназепам (Clonazepamum; синоним: антэлепсин, риватрил и др.) назначают внутрь взрослым в суточной дозе (0,003—0,008 г 2—4 раза в день. Грудным детям показан в суточной дозе 0,001—0,003 г; детям младшею возраста — 0,002—0,006 г; детям школьного возраста — 0,003—0,006 г. Форма выпуска: таблетки по 0,001 г. Хранение: список Б.
Натрия вальпроат (Natrium valproicum; синоним: депакин, конвулекс и др.) применяют внутрь (во время еды). Взрослым назначают вначале в суточных дозах из расчета 15 мг/кг, затем еженедельно увеличивают дозы на 5—10 мг/кг до суточной дозы 30 мг/кг (в 2—3 приема). Суточная доза для детей из расчета 20—30 мг/кг (в 3 приема). Формы выпуска: таблетки, содержание по 0,15 г; 0,2 г; 0,3 г и 0,5 г; капсулы, содержащие по 0,15 г и 0,3 г натрия вальпроата; сироп, содержащий 0,05 г или 0,3 г натрия вальпроата в 1 мл (для детей). Хранение: список Б.
Нитразепам — см. Транквилизаторы.
Сибазон (Sibazonum, синоним: диазепам, реланиум, седуксен и др.) назначают внутрь взрослым в дозе 0,0025—0,005 г 1—2 раза в день. При амбулаторном лечении высшая суточная доза 0,025 г, в стационаре — 0,06 г. Суточная доза для детей — 0,00012—0,0008 г/кг. При эпилептическом статусе вводят в вену взрослым 0,01—0,03 г; детям 0,002—0,01 г. При необходимости введение повторяют через 0,5—1 ч, затем через 4 ч. После прекращения приступов или уменьшения их числа переходят к введению в мышцу через каждые 4—6 ч; взрослым в дозе 0,01 г; детям — 0,005 г. Формы выпуска и условия хранения — см. Транквилизаторы.
Триметин (Trimethinum: синоним: тридион, триметадион, троксидон и др.) назначают внутрь (во время или после еды) взрослым по 0,2—0,3 г на прием 2—3 раза в день: детям — по 0,05—0,1—0,15—0,2 г 2—3 раза в день. Высшая суточная доза для взрослых 1,2 г; для детей — 0,6 г. Форма выпуска: порошок. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре.
Феназепам —см. Транквилизаторы.
Фенобарбитал (Phenobarbitalum; синоним люминал и др.) назначают внутрь взрослым по 0,05 г 2 раза в день. Высшая суточная доза для взрослых 0,5 г, для детей — 5 мг/кг. Форма выпуска и условия хранения — см. Снотворные средства.
Этосуксимид (Ethosuximidum; синоним: асамид, суксилеп и др.) применяют внутрь (во время еды). Суточная доза для взрослых 0,25—0,5 г (в 3—4 приема): для детей — 0,25 г, Высшая суточная доза для взрослых 1 г. Формы выпуска: капсулы по 0,25 г; раствор, содержащий в 100 мл 50 г этосуксимида, 25 г глицерина и 25 мл водно-спиртовой смеси, во флаконах по 50 мл (15 капель раствора содержат 0,25 г этосуксимида). Хранение: список Б.
Библиогр.: Гусель В.А. и Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии, с. 73, Л., 1989; Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б. и Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств, с. 414, М., 1988; Харкевич Д.А. Фармакология, с. 178, М., 1987.
II
Противоэпилепти́ческие сре́дства (antiepileptica)
лекарственные средства, применяемые при лечении эпилепсии.
1. Малая медицинская энциклопедия. — М.: Медицинская энциклопедия. 1991—96 гг. 2. Первая медицинская помощь. — М.: Большая Российская Энциклопедия. 1994 г. 3. Энциклопедический словарь медицинских терминов. — М.: Советская энциклопедия. — 1982—1984 гг.