Akademik

лекарственные средства гликозидной структуры, обладающие избирательным кардиотоническим действием. В природе С. г. содержатся в 45 видах лекарственных растений, относящихся к 9 семействам (кутровых, лилейных, лютиковых, бобовых и др.), а также в кожном яде некоторых амфибий. Отдельные препараты С. г. (ацетилдигитоксин, метилазид) получают полусинтетическим путем.

К используемым в современной медицинской практике С. г. относятся препараты наперстянки дигитоксин, дигоксин, ацетилдигитоксин, целанид, лантозид и др., строфанта Комбе — строфантин К., ландыша — коргликон, настойка ландыша, а также препараты горицвета — настой травы горицвета, экстракт горицвета сухой и адонизид.

Химическое строение сердечных гликозидов. Молекулы С. г. состоят из генинов (агликонов) и гликонов. В химическом отношении генины представляют собой стероидные спирты циклопенитанперигидрофенантреновой структуры, у которых в положении С₁₇ имеется ненасыщенное лактонное кольцо. В зависимости от структуры лактонного кольца генины С. г. подразделяют на карденолиды (с пятичленным ненасыщенным кольцом) и буфадиенолиды (с шестичленным дважды ненасыщенным кольцом). Структурой агликонов, и в частности строением их лактонных колец, обусловлены механизмы действия и другие особенности фармакодинамики сердечных гликозидов. Кроме того, структурой агликонов определяется степень полярности и связанные с этим особенности фармакокинетики (всасывание в желудочно-кишечном тракте, связывание с белками плазмы крови и др.) этих препаратов. Полярность С. г. зависит от количества полярных (кетоновых и спиртовых) групп в их агликонах. Так, наиболее высокой полярностью отличаются С. г строфанта и ландыша, в агликонах которых содержится по 4—5 полярных групп. Менее полярны дигоксин и целанид, содержащие по 2—3 полярные группы. Дигитоксин, в агликоне которого имеется лишь одна полярная группа, характеризуется наименьшей среди С. г. полярностью.

Под гликонами в молекуле С. г. подразумевают остатки циклических сахаров, связанные через кислородный мостик с агликонами в положении С₃. Применяемые в медицине С. г. содержат от одного до четырех остатков сахара, среди которых могут быть как моносахариды (например, О-дигитоксоза, О-цимароза и др.), обнаруживаемые только в составе С. г., так и широко распространенные в природе сахара (D-глюкоза, D-фруктоза, L-рамноза и др.). От строения гликона зависит растворимость С. г., их устойчивость в кислой и щелочной среде, активность, токсичность, а также некоторые особенности фармакокинетики (проницаемость через клеточные мембраны, всасываемость в желудочно-кишечном тракте, прочность связывания с белками плазмы крови и др.).

Фармакологические эффекты и механизмы действия сердечных гликозидов. С. г. оказывают прямое избирательное действие на миокард и вызывают положительный инотропный эффект (усиление сердечных сокращений, отрицательный хронотропный эффект (урежение частоты сердцебиений) и отрицательный дромотропный эффект (уменьшение проводимости). В высоких дозах они вызывают также положительный батмотропный эффект, т.е. повышают возбудимость всех элементов проводящей системы сердца, за исключением синусного узла. Положительное инотропное действие С. г. клинически выражено лишь в условиях сердечной недостаточности, когда удельный объем ограничен вследствие снижения сократимости миокарда. У здоровых лиц признаки положительного инотропного эффекта С. г. можно выявить только с помощью специальных гемодинамических исследований. На ЭКГ при действии С. г. происходит увеличение зубца К, сужение комплекса QRS, увеличение интервалов R—R и Р—Р, укорочение интервала Q—Т, снижение сегмента SТ ниже изоэлектрической линии, уменьшение, сглаживание или инверсия зубца Т. При сердечной недостаточности С. г. увеличивают ударный и минут; объем, снижают венозное давление и объем циркулирующей крови, повышают или нормализуют АД, улучшают кровоснабжение миокарда. Увеличение силы сердечных сокращений под влиянием С. г. при сердечной недостаточности не сопровождается повышенным потребления кислорода миокардом, т.к. уменьшая объем сердца и развиваемое им напряжение, С. г. переводят его на энергетически более выгодный уровень работы.

Механизм положительного инотропного действия С. г. связывают с их способностью повышать содержание ионов кальция в кардиомиоцитах и образовывать комплексы кальция с тропонином, в результате чего облегчается взаимодействие актина и миозина и увеличивается сократимость миофибрилл. Кроме того, С. г. повышают активность АТФ-азы миозина, участвующей в энергетическом обеспечении данного процесса.

Увеличение содержания ионов кальция в кардиомиоцитах под влиянием С. г. происходит по следующим причинам. Взаимодействуя с сульфгидрильными группами Nа, К⁺-зависимой АТФ-азы мембран кардиомиоцитов, С. г. угнетают активность этого фермента, что приводит к увеличению внутриклеточного содержа ионов натрия. При этом увеличивается ток внеклеточного кальция в кардиомиоциты, возможно, за счет стимуляции механизма трансмембранного обмена ионов натрия на ионы кальция, а также усиливается освобождение кальция из саркоплазматического ретикула. Предполагают также, что проницаемость кальция через мембраны кардиомиоцитов и саркоплазматического ретикулума повышается в результате образования комплексов С. г. с фоффолипидными, белковыми и углеводными компонентами этих мембран. Кроме того, облегчению транспорта кальция через мебраны кардиомиоцитов и саркоплазматического ретикулума может способствовать образование хелаптов С. г. с кальцием. Возможно, что в механизмах инотропного эффекта С. г. имеет значение стимуляция зависимых от циклического АМФ процессов трансмембранного транспорта ионов кальция, а также усиление выделения эндогенных аналогов сердечных гликозидов (так называемых эндодигинов).

Механизм отрицательного хронотропного эффекта С. г. обусловлен преимущественной активацией влияний блуждающего нерва на миокард. Этот эффект устраняется атропотином. Активация блуждающего нерва под влиянием С. г. осуществляется рефлекторно с барорецепторов синокаротидной и аортальной зон (синокардиальный рефлекс) и с рецепторов растяжения миокарда (так называемый эффект Бецольда, или кардиокардиальный рефлекс Бецольда — Яриша). Одновременно снижается интенсивность рефлекса Бейнбриджа вследствие уменьшения растяжения рецепторов устьев полых вен.

Отрицательное дромотропное действие С. г. проявляется уменьшением скорости атриовентрикулярной проводимости и соответствующим укорочением интервала РQ. Этот эффект обусловлен как прямым действием С. г. на миокард, так и активацией блуждающего нерва. Отрицательный дромотропный эффект С. г. является причиной развития вначале неполной, а затем и полной атриовентрикулярной блокады. Вместе с тем замедление атриовентрикулярной проводимости обеспечивает терапевтический эффект сердечных гликозидов при суправентрикулярных тахикардиях и мерцательной аритмии.

На коронарное кровообращение выраженного влияния С. г. не оказывают. Однако у некоторых больных ишемической болезнью сердца С. г. могут провоцировать возникновение приступов стенокардии.

Вызываемое С. г. увеличение диуреза особенно отчетливо проявляется при сердечной недостаточности. При этом диуретический эффект С. г. обусловлен преимущественно улучшением гемодинамики и частично угнетающим влиянием С. г. на реабсорбцию ионов натрия и хлора в почечных канальцах. Предполагают также, что в механизмах диуретического действия С. г. может иметь значение влияние препаратов данной группы на скорость метаболизма альдостерона и образование предсердного натрийуретического пептида.

На гладкую мускулатуру внутренних органов С. г. оказывают умеренно выраженное стимулирующее влияние и несколько повышают моторику кишечника, а также тонус желчного пузыря, матки и бронхов.

В терапевтических дозах С. г. (особенно препараты ландыша и горицвета) оказывают успокаивающее влияние на ц.н.с. Однако при интоксикации С. г. возможно появление признаков возбуждения ц.н.с. (бессонница, галлюцинации и др.).

Фармакокинетика сердечных гликозидов. Основные особенности фармакокинетики С. г. (биодоступность, связывание с белками плазмы крови, биотрансформация и др.) во многом зависят от степени полярности препаратов данной группы. Высокополярные препараты С. г. (строфантин К, коргликон) плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте (не более 2—5% от принятой дозы), практически не связываются с альбуминами плазмы крови, незначительно метаболизируются в печени и выводятся через почки преимущественно в неизмененном виде.

Менее полярные С. г. (дигоксин) лучше всасываются из желудочно-кишечного тракта (до 60—85% от принятой дозы) и на 20—25% связываются с альбуминами плазмы крови. Около 20% таких препаратов подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов, а около 30% выводится с мочой в неизмененном виде. Наименее полярный С. г. дигитоксин характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь (90—100% от принятой дозы) и в значительной степени связывается с альбуминами плазмы крови (90% и более). До 20—30% от принятой дозы дигитоксина экскретируется с желчью в неизмененном виде и затем вновь реабсорбируется из кишечника в кровь. В печени дигитоксин метаболизируется в значительных количествах и выделяется в основном с мочой и частично (около 25%) с калом в виде неактивных метаболитов.

Всасывание С. г. в желудочно-кишечном тракте происходит преимущественно путем пассивной диффузии. Скорость всасывания С. г. снижается при повышении кислотности среды, усилении перистальтики кишечника, нарушении микроциркуляции и отеке его стенки. Кроме того, всасыванию С. г. препятствуют адсорбирующие, антацидные, вяжущие и слабительные средства, холиномиметики и некоторые антибиотики (например, аминогликозиды, тетрациклины, рифампицин). Усилению всасывания С. г. способствуют спирт этиловый, хинидин, фуросемид, цитостатики и спазмолитические средства.

Распределение С. г. в организме происходит относительно равномерно, хотя в надпочечниках, поджелудочной железе, кишечной стенке, печени и почках С. г. накапливаются в несколько больших количествах, чем в других органах. В миокарде обнаруживается не более 1% от принятой дозы препаратов этой группы. При систематическом применении препараты С. г. склонны к материальной кумуляции. Эта способность в наибольшей степени выражена у дигитоксина, в наименьшей — у строфантина К и коргликона.

Применение сердечных гликозидов. Основным показанием к применению С. г. является сердечная недостаточность. Особенно эффективны С. г. при сердечной недостаточности, обусловленной перегрузками сердца (например, при артериальной гипертензии, клапанных пороках сердца, атеросклеротическом кардиосклерозе). Относительно мало эффективны С. г. при кардиомиопатиях, миокардитах, аортальной недостаточности (особенно сифилитической этиологии), тиреотоксикозе и легочном сердце. Однако С. г. не противопоказаны при этих заболеваниях и патологических состояниях, т.к. оказывают при них определенный лечебный эффект, ослабляя признаки сердечной декомпенсации.

С лечебной и профилактической целью С. г. применяют при пароксизмальной предсердной и узловой атриовентрикулярной тахикардии. Однако необходимо учитывать, что пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия с частичной атриовентрикулярной блокадой может развиваться в результате интонсикации С. г. (чаще всего препаратами наперстянки). Высокоэффективны С. г. при тахисистолической форме мерцания или трепетания предсердий. При мерцательной аритмии С. г. уменьшают частоту сокращений желудочков и устраняют дефицит пульса. При этой патологии С. г. назначают в дозах, поддерживающих частоту пульса около 60—80 ударов в 1 мин в покое и не более 100 ударов в 1 мин при физической нагрузке. При трепетании предсердий С. г. используют в целях перевода трепетания в мерцательную аритмию для усиления атриовентрикулярной блокады, урежения сокращений желудочков и восстановления нормального синусового ритма.

Сердечные гликозиды умеренно эффективны при острой левожелудочковой недостаточности разной степени, обусловленной острым инфарктом миокарда, но противопоказаны при кардиогенном шоке. При остром инфаркте миокарда (Инфаркт миокарда) С. г. применяют в сниженных дозах, поскольку ишемизированные области миокарда аритмогенны.

При стенокардии (Стенокардия), возникшей на фоне сердечной недостаточности и кардиомегалии, С. г. оказывают положительный эффект. Однако при отсутствии сердечной недостаточности они могут усугублять клинические проявления стенокардии и в ряде случаев провоцируют появление ее приступов.

Выбор препаратов С. г. в каждом конкретном случае производят с учетом их фармакокинетики. Так, при оказании неотложной помощи (например, при острой сердечной недостаточности (Сердечная недостаточность)) используют препараты (строфантин, коргликон и др.) с малым латентным периодом действия, которые вводят внутривенно. Детям младшего и лицам преклонного возраста назначают мало кумулирующие препараты С. г. (дигоксин, целанид, строфантин).

Абсолютным противопоказанием к применению С. г. является интоксикация препаратами данной группы. Кроме того, С. г. противопоказаны при идиопатическом субаортальном стенозе, т.к. вызываемое ими усиление сердечных сокращений увеличивает степень нарушения оттока крови из левого желудочка. При атриовентрикулярной блокаде второй степени С. г. противопоказаны вследствие опасности развития полной поперечной блокады, особенно на фоне приступов Морганьи — Адамса — Стокса. Не следует применять С. г. при синдроме Вольффа — Паркинсона — Уайта, нестабильной стенокардии и остром инфекционном миокардите.

Во время беременности и кормления грудью С. г. необходимо назначать с осторожностью, т.к. они относительно легко проникают через плацентарный барьер и выделяются с материнским молоком.

Побочное и токсическое действие сердечных гликозидов. Различают сердечные и внесердечные проявления токсического действия С. г. Сердечные проявления интоксикации обусловлены особенностями механизма действия С. г. на миокард. Так, вызываемое С. г. уменьшение амплитуды потенциала покоя, сопровождающееся укорочением рефракторного периода, может явиться одной из причин фибрилляции желудочков, желудочковых и предсердных экстрасистол, часто протекающих по типу аллоритмий (вплоть до бигеминии). В связи с отрицательным дромотропным действием С. г. могут вызывать атриовентрикулярную блокаду различной степени. Для интоксикации С. г. характерны также непароксизмальные суправентрикулярные тахикардии с атриовентрикулярной блокадой. Возможны синусовая аритмия, синоатриальная блокада, тахикардия из атриовентрикулярного соединения и политопная желудочковая тахикардия. Электрокардиографическими признаками интоксикации являются синусовая брадикардия, атриовентрикулярная диссоциация, желудочковые аритмии и суправентрикулярные аритмии с атриовентрикулярной блокадой.

К внесердечным признакам интоксикации С. г. относятся желудочно-кишечные неврологические и некоторые другие расстройства. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе) обычно отмечаются при пероральном приеме С. г., хотя отдельные из этих расстройств (тошнота, рвота) могут возникать и при внутривенном введении препаратов. Из неврологических расстройств при применении С. г. возможны признаки ретробульбарного неврита зрительного нерва (ухудшение остроты зрения, изменения цветоощущения, скотома), невралгии, головные боли, бессонница, галлюцинации, делириозный синдром. Относительно редко при длительном применении С. г. развиваются гинекомастия, кожные аллергические реакции и иммунная тромбоцитопения.

Интоксикация С. г. наблюдается, как правило, в результате передозировки препаратов. Развитию интоксикации способствуют различные факторы, и в т.ч. изменения фармакокинетики С. г. при гипотиреозе, гипоальбуминемии, почечной или печеночной недостаточности в старческом возрасте и т.д. Чувствительность к С. г. повышается при кардиомиопатиях, гипоксии миокарда, алкалозе, гипокалиемии, гипомагниемии и гиперкальциемии. Кроме того, токсичность С. г. может повышаться при их совместном применении с некоторыми лекарственными препаратами (см. Несовместимость лекарственных средств).

В случае развития интоксикации С. г. отменяют. Для купирования возникших в результате интоксикации тахиаритмий используют препараты калия, дифенин, лидокаин, динатрия эдетат унитиол, β-адреноблокаторы (анаприлин). Препараты калия эффективны только в тех случаях, когда интоксикация С. г. развивается на фоне гипокалиемии. Из препаратов калия с этой целью используют главным образом калия хлорид, который вводят внутривенно капельно на 5% растворе глюкозы в течение 1—3 ч, или панангин. Если интоксикация С. г. развивается на фоне гиперкалиемии или атриовентрикулярной блокады, препараты калия применять нецелесообразно. В таких случаях препаратом выбора является дифенин. Лидокаин эффективно купирует вызываемые С. г. желудочковые тахиаритмии, но его можно использовать только при отсутствии атриовентрикулярной блокады. С той же целью можно применять анаприлин, который вводят внутривенно в дозах 1—5 мг. При атриовентрикулярной блокаде, обусловленной интоксикацией С. г., не сопровождающейся желудочковыми аритмиями, наиболее выраженный эффект вызывает внутривенное введение динатрия эдетата (2—4 г в 500 мл 5% раствора глюкозы) совместно с атропином (1 мл 0,1% раствора) При отсутствии эффекта показана эндокардиальная стимуляция сердца. При возникновении фибрилляции желудочков вследствие интоксикации С. г. прибегают к электрической дефибрилляции сердца и вводят внутривенно дифенин и препараты калия. Перспективным методом терапии интоксикации С. г. является использование специфических антител к этим препаратам.

Основные С. г., их способы применения, дозы, формы выпуска и условия хранения приводятся ниже.

Адонизид (Adonisidum) применяют внутрь взрослые по 20—40 капель 2—3 раза в день. Высшие дозы внутрь для взрослых: разовая 40 капель, суточная 120 капель. Формы выпуска, флаконы по 15 мл. Хранение: список Б; в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте.

Дигитоксин (Digitoxinum) назначают внутрь и ректально в среднем соответственно по 0,0001 и 0,00015 г на прием. Высшие дозы внутрь для взрослых: разовая 0,0005 г, суточная 0,001 г. Формы выпуска: таблетки по 0,0001 г, суппозитории ректальные (свечи) по 0,00015 г. Хранение: список Б; в прохладном, защищенном от света месте.

Дигоксин (Digoxinum) применяют внутрь взрослым в среднем по 0,00025 г на прием. Высшая суточная доза внутрь для взрослых 1,0015 г. Внутривенно (медленно!) вводят 1—2 мл 0,025% раствора в 10 мл 5%, 20% или 40% раствора глюкозы Формы выпуска: таблетки по 0,00025 ампулы по 1 мл 0,025% раствора. Хранение: список А; в защищенном от света месте.

Кардиовален (Cardiovalenum) применяют внутрь по 15—20 капель 1—2 раза в день. Формы выпуска: флаконы по 15, 20 и 25 мл. Хранение: список Б; в прохладном, защищенном от света месте.

Коргликон (Corglyconum) вводят внутривенно (медленно в течение 5—6 мин) по 0,5—1 мл 0,06% раствора в 10—20 мл 20% или 40% раствора глюкозы. Высшие дозы внутривенно для взрослых: разовая 1 мл, суточная 2 мл 0,06% раствоа. Формы выпуска: ампулы по 1 мл 0,06% раствора Хранение: список Б, в прохладном, защищенном от света месте.

Строфантин К (Strophanthinim К) вводят внутривенно (медленно в течение 5—6 мин) по 0,5 мл 0,05% раствора в 10—20 мл 5%, 20% или 40% раствора глюкозы. Высшие дозы внутривенно для взрослых: разовая 0,0005 г, суточная 0,001 г соответственно 1 мл и 2 мл 0,05% раствора). Формы выпуска: ампулы по 1 мл 0,05% и 025% раствора. Хранение: список А.

Целанид (Celanidum, синоним: изоланид, тантозид С и др.) назначают внутрь взрослым в среднем по 0,00025 г в таблетках или в каплях по 10—25 капель на прием. Внутривенно (медленно!) вводят по 0,0002 г (1 мл 0,02% раствора) в 10 мл 5%, 20% или 40% раствора глюкозы. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,0005 г, суточная 0,001 г; внутривенно: разовая 0,0004 г, суточная 0,0008 г (соответственно 2 и 4 мл 0,02% раствора). Формы выпуска: таблетки по 0,00025 г; флаконы по 10 мл 0,05% раствора (для приема внутрь); ампулы по 1 мл 0,02% раствора. Хранение: список А; в защищенном от света месте.

Библиогр.: Бударин Л.И., Сахарчук И.И. и Чекман И.С. Физическая химия и клиническая фармакология сердечных гликозидов, Киев, 1985; Гацура В.В. и Кудрин А.Н. Сердечные гликозиды в комплексной фармакотерапии недостаточности сердца, М., 1983, библиогр; Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии, под ред. И.С. Чекмана и др., с. 319, Киев, 1986.