Akademik

раздел генетики человека, посвященный изучению роли наследственных факторов в патологии человека на всех основных уровнях организации жизни — от популяционного до молекулярно-генетического.

Основной раздел М.г. составляет клиническая генетика, которая изучает этиологию и патогенез наследственных болезней (Наследственные болезни), изменчивость клинических проявлений и течения наследственной патологии и болезней, характеризующихся наследственным предрасположением, в зависимости от влияния генетических факторов и факторов окружающей среды, а также разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики этих болезней. Клиническая генетика включает в себя нейрогенетику, дерматогенетику (изучающую наследственные заболевания кожи — генодерматозы), офтальмогенетику, фармакогенетику (изучающую наследственно обусловленные реакции организма на лекарственные средства). Медицинская генетика связана со всеми разделами современной клинической медицины и другими областями медицины и здравоохранения, в т.ч. с биохимией, физиологией, морфологией, общей патологией, иммунологией.

Медицинская генетика зародилась в недрах евгеники — теории о наследственном здоровье человека и путях его улучшения. Евгеника базировалась на во многом ошибочной теории исключительно наследственной обусловленности всех признаков у человека, в т.ч. психических, и пыталась предложить приемы искусственного негативного и позитивного отбора, которые способствовали бы улучшению вида Homo sapiens. В конце 19 в. и начале 20 в. в генетике (Генетика) началось формирование ряда направлений, базирующихся на изучении патологической наследственности на основе законов Менделя. Именно к этому времени относится зарождение М.г. как самостоятельного раздела генетики. Большой вклад в становление М.г. внес английский биолог Гальтон (F. Gallon), который фактически обосновал применение генеалогического, близнецового и статистического методов для изучения наследственности человека. Использование евгеники для обоснования расовой теории и геноцида в фашистской Германии привело к ее дискредитации, которая с конца 30-х гг. 20 в. распространилась отчасти и на медицинскую генетику.

В развитии М.г. можно выделить три периода. В первом периоде (начало 20 в.) происходили накопление и анализ фактических данных по наследованию патологических признаков. Наиболее значительным событием этого периода является работа английского врача Гаррода (А.Е. Garrod), в которой он предложил гипотезу происхождения наследственных болезней обмена веществ, базирующуюся на взаимосвязи между генами и ферментами (1908). Эта идея в последующем была реализована в виде известного положения «один ген — один фермент». Изучая алкаптонурию, Гаррод первый интерпретировал расщепление признака в семье с точки зрения законов Менделя и установил рецессивный характер наследования этой болезни. Гаррод высказал предположение о существовании молекулярной основы восприимчивости к болезням. Кроме того, он описал ряд редких наследственных болезней у детей.

Второй период развития медицинской генетики (20—30-е гг. 20 в.) характеризуется интенсивным изучением патогенеза наследственных болезней и болезней, характеризующихся наследственным предрасположением, а также мутационного процесса (см. Мутагенез). В это время в СССР функционировали крупнейшие в мире генетические школы, были открыты кафедры генетики и генетические лаборатории в нескольких институтах. Развитие М.г. в СССР в эти годы связано с именем С.Н. Давиденкова. Работы С Н. Давиденкова, посвященные генетической гетерогенности наследственных болезней и причинам их клинического полиморфизма, остались фундаментальными для всей клинической генетики. В начале 30-х гг. 20 в. в Москве был организован Медико-биологический институт, позднее переименованный в медико-генетический институт, ставший одним из мировых центров медико-генетических исследований. В нем интенсивно изучались болезни, характеризующиеся наследственным предрасположением, велись исследования по цитогенетике, разрабатывался близнецовый метод. Основной задачей, поставленной перед коллективом института, было изучение взаимодействия наследственности и окружающей среды в развитии болезней. Весомый вклад в развитие М.г. в СССР внесли Н.К. Кольцов, А.С. Серебровский, В.В. Бунак, С.Г. Левит, А.Ф. Захаров, А.А. Прокофьева-Бельговская.

Третий, наиболее интенсивный период развития М.г. начался в США, Великобритании и некоторых других странах после второй мировой войны. Достижения М.г. стали использоваться в практических целях (см. Медико-генетическое консультирование). В 1956 г. были установлены точное число и морфология хромосом у человека, а в 1959 г. обнаружены так называемые хромосомные болезни человека. С 60-х гг. 20 в. благодаря успехам биохимической и молекулярной генетики началось широкое изучение наследственного биохимического полиморфизма человека и болезней обмена веществ.

Развитие М.г. связано с прогрессом во многих областях теоретической и клинической медицины. В медицинской генетике практически нет специфических методов исследования. Обычно используются те же методы, что и в генетике человека, цитогенетике и молекулярной генетике: методы популяционно-генетического анализа для изучения поведения мутантных генов, вызывающих наследственную патологию, в популяциях человека; методы сегрегационною анализа для определения типа наследования тех или иных заболеваний или их отдельных признаков; методы установления соотносительной роли наследственных и внешнесредовых факторов и вычисления наследуемости для анализа мультифакториальных заболеваний; методы анализа сцепления по отношению к генам наследственных болезней. Для установления типа наследования заболевания в основном применяют генеалогический метод, который позволяет тестировать соответствие наблюдаемого отношения больных и здоровых детей в семьях с изучаемым заболеванием к ожидаемому отношению при определенной генетической гипотезе, Наиболее существенным моментом сегрегационного анализа является выбор метода регистрации семей, в которых имеются больные наследственными болезнями. Обычно семьи регистрируются через одного пораженного — пробанда, однако возможны и другие способы регистрации. В настоящее время разработаны методы комплексного сегрегационного анализа, позволяющие учитывать как различную вероятность выявления семей, где имеются больные, так и наличие в выборке определенной доли спорадических случаев.

Для установления соотносительной роли наследственности и среды в формировании предрасположенности к заболеваниям используют модели мультифакториального наследования и близнецовый метод. Оценкой значимости наследственных факторов в развитии такого качественного признака, как болезнь при изучении близнецов, является установление степени конкордантности (поражения обоих близнецов в близнецовой паре). В силу ограничений как биологического, так и статистического характера близнецовый метод самостоятельно в генетическом анализе используется редко.

Моделирование наследственных болезней человека на животных, широко применяющееся в экспериментальной М.г., позволяет решать не только чисто генетические вопросы: существование генетической гетерогенности некоторых наследственных болезней, генетическая организация сложных локусов, регуляция активности Генов и др., но и вопросы патогенеза наследственных болезней, особенно врожденных пороков развития, и разработки методов генетической инженерии (Генетическая инженерия) в аспекте генной терапии.

В популяционной М.г., генетическом анализе, анализе сцепления широко применяется математическое моделирование с использованием компьютерной техники.

Открытия в области биохимической генетики и цитогенетики позволили обнаружить новые наследственные аномалии. Как правило, выявляется, что та или иная известная ранее наследственная болезнь представляет группу клинически сходных, но генетически разных состояний (явление генетической гетерогенности). Число вновь выявленных форм наследственных болезней увеличивается с каждым годом. Растет количество впервые описанных наследственных заболеваний. По данным Мак-Кьюзика (V.A. McKusick) на 1986 г. описано 2201 аутосомно-доминантных, 1420 аутосомно-рецессивных и 286 доминантных и рецессивных заболеваний, сцепленных с полом. Чрезвычайно велико разнообразие хромосомных болезней: известно более 800 различных хромосомных аберраций, частичных или полных анеуплоидий, приводящих к различным нарушениям развития, как правило, тяжелым.

Существенными достижениями в области клинической генетики явились расшифровка биохимической и молекулярно-генетической природы большого числа моногенных наследственных болезней и разработка на этой основе точных методов диагностики. Первичный биохимический дефект на уровне мутантного гена (структурного или ферментного белка) известен сейчас для более чем 300 нозологических форм. Наиболее интенсивно пополняется список установленных первичных биохимических дефектов для лизосомных, пероксисомных и некоторых других групп наследственных болезней обмена веществ.

Применение методов генетической инженерии позволило точно выяснить характер перестроек в структуре мутантных генов для целого ряда наследственных болезней, в т.ч. талассемий (α,β, δ, γ), миопатий Дюшенна и Беккера, гемофилии А и В, фенилкетонурии; исследования в этой области осуществляются так интенсивно, что любые данные быстро становятся устаревшими.

Для клинической генетики актуальной остается проблема изучения клин, полиморфизма наследственной патологии. С генетической точки зрения, основными причинами клинического полиморфизма наследственных болезней являются генетическая гетерогенность и изменение проявления главного гена под влиянием других генов или факторов окружающей среды. На возможность генетической гетерогенности наследственных болезней, сходных по клиническим проявлениям, впервые указал С.Н. Давиденков еще в 30-е гг. 20 в., однако реальные успехи в ее изучении появились после введения в научную практику методов биохимического, молекулярно-биологического и молекулярно-генетического анализа. Генетическая гетерогенность может быть обусловлена как мутациями в разных локусах, контролирующих определенный метаболический путь (например, мукополисахаридозы), так и разными мутациями в одном локусе (β-талассемии). Достижения молекулярной генетики показывают, что чрезвычайно широко распространенные так называемый полиаллелизм и многие наследственные болезни, прежде представлявшиеся генетически однородными, являются результатом различных мутаций (генетическая гетерогенность фенил, кетонурии, миопатии Дюшенна, болезни Тея — Сакса и др.). Менее значимы достижения в изучении изменения проявлений главного гена под влиянием других генов или факторов окружающей среды, однако этот путь исследований остается основным в анализе генетического механизма патогенеза наследственных болезней на всех уровнях проявления заболевания — от молекулярного до формирования клинических симптомов.

Методы и технологии получения рекомбинантных ДНК позволяют выделять и анализировать структуру мутантных генов даже в тех случаях, когда их функциональная значимость и первичный белковый продукт остаются неизвестными. Именно так исследовали структуру мутантного гена при миопатий Дюшенна, хорее Гентингтона, муковисцидозе и ряде других наследственных болезней.

В области генетики мультифакториальных заболеваний, к которым относятся ишемическая болезнь сердца, психозы, сахарный диабет, язвенная болезнь, большинство изолированных пороков развития, по-видимому, некоторые инфекционные заболевания (туберкулез, лепра, ревматизм), интенсивно развиваются теоретические исследования в области особого направления М.г. — генетической эпидемиологии. Не менее важным в генетике мультифакториальных заболеваний является также выяснение значимости факторов окружающей среды, в т.ч. социальных, а также их взаимодействия с генетическими факторами для развития широко распространенных заболеваний.

К мультифакториальным заболеваниям непосредственно примыкают онкологические заболевания. Несмотря на идентификацию довольно большого числа специфических нуклеотидных последовательностей, являющихся протоонкогенами и онкогенами, сохраняется представление о сложной природе генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям и механизмов ее реализации.

Хромосомные болезни и ряд других наследственных заболеваний успешно диагностируют с помощью цитогенетических методов. Методы дифференциальной окраски хромосом позволили точнее, чем раньше, различать различные хромосомные болезни, особенно обусловленные частичными моно- и трисомиями, и выявить значительное число новых хромосомных синдромов. В 80-х гг. 20 в. цитогенетика обогатилась высокоразрешающими методами анализа хромосом на ранних стадиях митоза (см. Клетка), а также методами молекулярной цитогенетики. Это позволило выявить тонкие структурные перестройки хромосом, в частности микроделеции и сбалансированные транслокации. Предполагают, что микроделеции и дупликации являются причиной возникновения ряда синдромов, которые прежде считались «свежими» доминантными мутациями, в т.ч. синдромов де Ланге, Лангера — Гидеона, аниридии в сочетании с нефробластомой и умственной отсталостью, ретинобластомы и др. Еще более точную идентификацию отдельных небольших участков хромосом обеспечивают методы молекулярной цитогенетики.

Для некоторых наследственных болезней цепь биохимических процессов изучена от первичного проявления мутантного гена до клинической картины заболевания. Знание патогенеза наследственных болезней дает возможность врачу вмешиваться в их развитие на разных этапах. Существуют следующие виды патогенетического лечения наследственных болезней: ограничение поступления с пищей вещества, обмен которого в результате недостаточности фермента, участвующего в превращении этого вещества, завершается накоплением не превращающихся далее метаболитов, становящихся токсичными для организма; добавление определенных продуктов к рациону с целью возмещения несинтезируемых в организме соединений; удаление токсических продуктов обмена из организма. Этиологическое лечение в отношении наследственных болезней пока невозможно, хотя благодаря успехам молекулярной генетики и генетической инженерии постановка такого вопроса правомерна.

Одним из направлений исследований в М.г. является популяционная генетика наследственных болезней, включающая исследования по спонтанному и индуцированному мутагенезу. Основное содержание этих исследований состоит в изучении значимости отдельных факторов популяционной динамики, в т. ч. генетической структуры популяции, ее демографических, миграционных характеристик, разнообразных внешнесредовых условий и др. в возникновении и распространении мутаций и формировании груза наследственных болезней. Изучение груза наследственных болезней в популяциях ведется различными способами, например через так называемые регистры наследственной и врожденной патологии. По данным одного из лучших в мире регистров (округ Британская Колумбия, Канада), груз наследственных заболеваний аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и рецессивных, сцепленных с полом, составляет соответственно 1,4; 1,7 и 0,5 на 1000 новорожденных. Хромосомные аномалии встречаются с частотой 1,8 на 1000 новорожденных. Частота встречаемости всех врожденных пороков развития составляет более 79 больных на 1000 новорожденных, из них почти половина приходится на врожденные пороки развития, в этиологии которых существенную роль играют генетические факторы.

В ряде стран, в том числе и в нашей, ведутся обширные исследования по изучению связи между генетической структурой популяций и распространенностью в этих популяциях наследственных болезней. Исследования как спонтанного, так и индуцированного мутационного процесса у человека производятся на новом, более высоком уровне. Кроме традиционного цитогенетического (анализ частоты хромосомных аберраций) и морфологического (анализ частоты доминантных мутаций, резко снижающих приспособленность носителей) подхода и подхода, заключающегося в определении некоторых витальных показателей (спонтанных абортов, мертворождений, частоты встречаемости ряда врожденных пороков развития), все большее применение находят методы изучения мутаций на уровне ДНК, а также белков.

Изучение мутационного процесса у человека непосредственно связано с генетическим мониторингом, то есть динамическим изучением состояния мутационного груза в популяциях.

Несмотря на успехи в лечении ряда наследственных болезней существенная роль в борьбе с ними принадлежит профилактике, которая осуществляется в двух направлениях: предупреждение появления новых мутаций и распространения мутаций, унаследованных от предыдущих поколений. Профилактика болезней, возникающих в результате спонтанных мутаций в зародышевых клетках здоровых родителей, пока затруднена. Наибольшее значение для профилактики проявления патологических мутаций, унаследованных от предыдущих поколений, имеет медико-генетическое консультирование. В работе медико-генетических консультаций происходит все более заметный сдвиг от обеспечения вероятностного прогноза для консультирующейся семьи к точной идентификации фенотипа или даже генотипа потомства. Возможности для такой индентификации постоянно расширяются, охватывая все более широкий круг заболеваний, в основном благодаря внедрению разнообразных методов дородовой цитогенетической, биохимической и ДНК-диагностики. Все большее применение находит пренатальная диагностика. Список наследственных заболеваний, диагностика которых может быть осуществлена пренатально, в том числе с использованием методов амниоцентеза и биопсии ворсин хориона, включает более 30 нозологических форм так называемых менделирующих заболеваний, практически все хромосомные болезни, многие грубые врожденные пороки развития.

При некоторых наследственных болезнях обмена веществ биохимические проявления мутантных генов предшествуют появлению клинических симптомов; в ряде таких случаев разработаны методы эффективного терапевтического купирования клинических проявлений при своевременном выявлении биохимического дефекта, обусловливающего заболевания. Эти два обстоятельства послужили основанием для разработки первых программ массового скрининга (просеивания) новорожденных с целью выявления потенциальных больных некоторыми видами наследственных болезней обмена веществ. Первые программы массового скрининга были начаты в 60-е гг 20 в. в отношении фенилкетонурии и галактоземии. В настоящее время во многих популяциях широко проводится скрининг в отношении фенилкетонурии, гипотиреоза, врожденной гиперплазии надпочечников, некоторых наследственных болезней обмена веществ. Массовый скрининг дополняется подтверждающей диагностикой и назначением соответствующего лечения, что обеспечивает практически полную реабилитацию потенциальных больных. Следует также указать на скрининг супружеских пар с целью выявления гетерозиготного носительства некоторых мутантных генов. Этот вид скрининга, будучи дополнен соответствующими методами пренатальной диагностики, позволяет эффективно снижать в популяции число больных с определенной наследственной патологией. Впервые скрининг был применен для выявления супружеских пар, гетерозиготных по гену болезни Тея — Сакса, в некоторых еврейских общинах США. В настоящее время скрининг супружеских пар используется в ряде стран для выявления гетерозиготного носительства генов, вызывающих β-талассемию. Для скрининга супругов на гетерозиготное носительство все шире применяют ДНК-диагностику. Этот метод скрининга имеет большие перспективы в профилактике всех частых наследственных болезней, в первую очередь муковисцидоза и фенилкетонурии. Разрабатываются также профилактические мероприятия на социальном уровне, направленные на выявление и устранение демографических и популяционно-генетических факторов, способствующих росту груза наследственных болезней.

Этиологическая коррекция наследственных болезней может быть достигнута только через генную терапию. Созданы все предпосылки для применения методов генетической инженерии с целью введения в клетки больного организма нормального гена или даже замещения мутантного гена нормальным. Однако для успешного использования генной терапии у человека еще придется решить ряд принципиальных вопросов, связанных с обеспечением генетической безопасности.

Эффективное внедрение научных достижений М.г. в практическое здравоохранение может осуществляться только на основе подготовки квалифицированных кадров. Во многих странах, в том числе в США, Канаде, ФРГ, сложилась система подготовки кадров по медицинской генетике, в которой особое место отведено 2—4-летнему постдипломному обучению врачей, заканчивающемуся экзаменами и выдачей соответствующего сертификата. Кроме того, в большинстве случаев в рамках подготовки специалистов по М.г. предусматривается специализация по цитогенетике и клинической генетике. В перечень медицинских специальностей в СССР введены специальности врача-генетика и врача лаборанта-генетика, подготовка которых осуществляется на кафедрах медицинской генетики в медицинских вузах и институтах усовершенствования врачей.

Библиогр.: Бочков Н.П., Захаров А.Ф. и Иванов В.И. Медицинская генетика, М., 1984: Захаров А.Ф. и др. Хромосомы человека, М., 1482; Козлова С.И. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование, Л., 1987; Маккьюсик В.А. Наследственные признаки человека, пер. с англ., М., 1976; Перспективы медицинской генетики, под ред. Н.П. Бочкова, М., 1982.