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LEUCÉMIES

Les globules blancs du sang (ou leucocytes) sont produits par la moelle des os, la rate, les ganglions lymphatiques. Cette production est normalement régulière et contrôlée. Les leucémies sont définies par la disparition de cette régulation, par la prolifération excessive, désordonnée et étendue à de vastes territoires des cellules qui, dans la moelle, la rate, les ganglions, sont les précurseurs des globules blancs du sang. Cette prolifération au niveau des centres hématopoïétiques peut s’accompagner ou non d’augmentation du nombre des globules blancs du sang périphérique. Ainsi, l’augmentation du nombre des globules blancs n’est pas constante, mais elle fut la première remarquée: les leucémies, dont les descriptions initiales sont dues à Alfred Donné, médecin de l’Hôtel-Dieu de Paris, à Bennet en Écosse, à Virchow en Allemagne, sont les maladies où le sang est «blanc», ce qui explique l’origine du mot leucémie. Entre 1930 et 1940, la pratique courante des ponctions des organes formateurs de leucocytes, notamment de la moelle osseuse (fig. 1), permit de reconnaître la constance des lésions de ces organes dans les syndromes leucémiques, dont le diagnostic fut alors fondé sur la constatation de la prolifération leucocytaire anormale au niveau des centres hématopoïétiques, quel que soit l’état du sang périphérique.

Le très grand intérêt que l’on porte aux leucémies s’explique par leur fréquence chez le petit enfant (la leucémie est demeurée longtemps la dernière grande affection fatale de l’enfance) et par leur valeur de «maladie pilote» de la cancérologie. C’est pour les leucémies qu’ont été découverts, et que ne cessent d’être développés, les premiers traitements des cancers par des médications chimiques. Par un paradoxe remarqué, les premières guérisons de maladies malignes par chimiothérapie ont été obtenues pour la plus grave de ces maladies, la leucémie aiguë, longtemps appelée «cancer du sang».

C’est à propos des leucémies qu’ont été recueillies les premières données précises sur les causes des cancers, radiations et virus surtout.

1. Classement et principaux caractères

La prolifération des globules blancs jeunes est associée à un trouble de leur maturation et à un trouble de formation des autres globules du sang. En fonction de la variété des globules blancs concernés, du degré de prolifération et du trouble de maturation, on a pu reconnaître essentiellement trois formes: leucémie aiguë, leucémie myéloïde chronique, leucémie lymphoïde chronique.

Leucémie aiguë

Dans la leucémie aiguë, le trouble de maturation est maximal. La prolifération porte sur les globules blancs les plus jeunes, appelés leucoblastes et distingués eux-mêmes en myéloblastes et lymphoblastes selon la variété des précurseurs électivement touchés. On reconnaît ainsi trois grandes classes: les leucémies aiguës myéloblastiques, les leucémies aiguës lymphoblastiques, les leucémies aiguës à blastes indifférenciés. Observée à tout âge, mais exceptionnellement à la naissance, la leucémie aiguë atteint avec une redoutable fréquence les enfants de dix-huit mois à cinq ans, et les vieillards.

Tantôt la fièvre, la pâleur, l’abattement, les hémorragies, les lésions bucccales, la tuméfaction des ganglions et de la rate composent un tableau clinique caractéristique; tantôt un symptôme isolé (avant tout, pâleur ou douleurs osseuses) est révélateur; tantôt les premières manifestations de la maladie sont insidieuses (perte des forces, fièvre modérée passagère, tâches de purpura). L’anémie est constante et profonde. La diminution des plaquettes sanguines est très fréquente. L’état des globules blancs du sang est variable: tantôt forte augmentation de leur nombre avec passage dans le sang de blastes, tantôt nombre normal; parfois même franche diminution de leur nombre.

Quel que soit l’état du sang, l’état de la moelle osseuse est le même. Le tissu habituellement polymorphe de la moelle est remplacé par une nappe monomorphe de blastes, de cellules leucémiques (fig. 2). La ponction de la moelle faite au sternum ou à l’os iliaque permet aisément le diagnostic.

L’évolution spontanée est à la fois aiguë et fatale, la mort survenant dans un délai variant entre un et trois mois. Cette évolution est transformée par les thérapeutiques modernes. Les rémissions complètes avec disparition de tous les signes de la maladie sont fréquentes. Ces rémissions ont souvent une longue durée. La guérison est obtenue dans plus des deux tiers des cas de la leucémie lymphoblastique aiguë du petit enfant. La guérison est possible, mais beaucoup plus rare, chez l’adulte.

Leucémie myéloïde chronique

Pour la leucémie myéloïde chronique, ce sont les précurseurs immédiats des globules blancs granuleux, les myélocytes, qui prolifèrent non seulement dans la moelle, où ils se trouvent à l’état normal, mais dans de nombreux autres organes et surtout dans la rate. Observée elle aussi à tout âge, mais rare dans l’enfance, la leucémie myéloïde chronique est surtout fréquente entre trente et soixante ans. On peut résumer ses symptômes en quelques formules: très importante augmentation du volume de la rate et du nombre des globules blancs; présence dans le sang d’un nombre élevé de myélocytes, précurseurs normalement non trouvés dans le sang.

L’examen du sang suffit presque toujours, ici, à porter le diagnostic. La ponction de la moelle confirmera la prolifération des myélocytes (fig. 3a). Les chromosomes des cellules de la moelle sont altérés; l’un des deux chromosomes de la vingt-deuxième paire est anormalement petit. Cette anomalie, connue sous le nom de «chromosome Philadelphie» (du nom de la ville où elle a été découverte), est quasi constante.

L’évolution de la leucémie myéloïde chronique se prolonge plusieurs années. Elle se fait habituellement en deux périodes: une période initiale, chronique et myélocytaire, et une période terminale aiguë et blastique. Cette évolution met en valeur, d’une part, le lien qui unit le type cellulaire et le cours de la maladie (aux formes cellulaires jeunes correspond une évolution aiguë) et, d’autre part, le phénomène de «remontée cellulaire»: la prolifération commence par les cellules presque mûres et remonte vers les cellules les plus jeunes avec l’aggravation de la maladie.

Leucémie lymphoïde chronique

La prolifération des lymphocytes, qui définit la leucémie lymphoïde chronique, se fait dans les lieux habituels de production: les ganglions lymphatiques et la rate, mais aussi en dehors de ces territoires et en particulier dans la moelle osseuse. La leucémie lymphoïde chronique, inconnue dans l’enfance, est observée chez les adultes d’âge mûr et chez les vieillards.

L’hypertrophie régulière symétrique des ganglions du cou, des aisselles et de l’aine en est le symptôme principal. Le volume de la rate augmente modérément ou fortement. L’élévation du nombre des globules blancs dans le sang est tantôt forte, tantôt modérée; elle peut faire défaut. L’équilibre des diverses formes globulaires est modifié au profit des

lymphocytes qui, habituellement minoritaires, deviennent largement majoritaires. La moelle osseuse, qui à l’état adulte normal ne contient pas (ou très peu) de lymphocytes, est ici en totalité ou en partie envahie par ces lymphocytes (fig. 3b). Les forces, l’appétit et les apparences de la santé sont longtemps bien conservés. Pour de nombreuses personnes âgées, la leucémie lymphoïde chronique est une maladie de très long cours, bien tolérée, et souvent elle n’est pas responsable de la mort.

Dans d’autres cas, la maladie est moins bien supportée. Du fait de la diminution du taux des globules blancs granuleux ou polynucléaires, du fait aussi des altérations de la qualité et de la quantité des protéïnes immunitaires du sérum (immunoglobulines), l’organisme est privé de ses moyens de défense contre l’infection. C’est souvent une infection non contrôlée qui est la cause de la mort.

Longtemps inconnu et méconnu, le lymphocyte est aujourd’hui une des cellules vedette de l’hématologie et de l’immunologie.

2. Orientation des recherches thérapeutiques

Les thérapeutiques médicales assument quatre fonctions: la destruction des tissus ou des organes malades, leur remplacement, la correction des troubles, l’action sur la cause. Pour les leucémies, les deux premières fonctions ont longtemps été seules assumées. Un grand événement a été, tout récemment, la mise au point des premiers traitements correcteurs. Des traitements étiologiques, inspirés par la connaissance des causes des leucémies, peuvent être espérés.

Destruction des tissus anormaux

Les voies de la découverte

Le hasard

– Un navire américain qui transportait des gaz de combat fait explosion dans le Pacifique pendant la guerre contre le Japon. Dans le sang des marins, des soutiers, victimes de l’explosion, les globules blancs sont fortement diminués. Ainsi sont découverts de nouveaux médicaments des leucémies qu’on appellera «analogues de l’ypérite», ou «moutardes azotées» par référence aux plaines de Flandre de la Première Guerre mondiale.

Les paysannes de la province de Québec avaient coutume de traiter le diabète par la tisane de pervenche. Des expériences de contrôle sont entreprises qui ont des animaux diabétiques pour objet. La méthode des paysannes était illusion, la pervenche ne modifie pas le diabète. Mais elle diminue considérablement le nombre des globules blancs, mesuré systématiquement pendant l’expérience. Les substances extraites de la pervenche sont au premier rang des médicaments antileucémiques.

La raison

– Antimétabolites . Le principe d’action des antimétabolites, fondé sur une «escroquerie» métabolique, consiste à rechercher une parenté chimique entre une substance physiologique (acides aminés, purines, pyrimidines...) nécessaire à la croissance des cellules et un corps chimique de formule voisine, mais à structure légèrement différente. Ce dernier doit donc être assez proche du métabolite qu’il remplace pour prendre sa place dans la chaîne des réactions enzymatiques, mais en différer quelque peu de façon à bloquer les processus normaux de biosynthèse et empêcher ainsi la maturation cellulaire. La cellule ne peut plus se construire et meurt. Ces corps ont été dénommés antimétabolites, analogues antagonistes ou analogues structuraux. Ainsi ont été préparés, et sont utilement employés, les médicaments suivants: les antifoliques, représentés surtout par l’amethoptérine, substance qui s’oppose à l’utilisation de l’acide folique, métabolite indispensable à l’hématopoïèse; des antipurines (6-mercaptopurine) et des antipyrimidiques (5-fluorodésoxyuridine), qui empêchent l’utilisation des bases puriques et pyrimidiques, constituants indispensables des acides nucléïques. L’étude des analogues des purines a permis, ces dernières années, de préparer de nouveaux médicaments de la leucémie lymphoïde chronique.

– Antibiothérapie . Ce qui est vrai pour le colibacille est probablement vrai aussi pour l’éléphant. Cette formule d’un des maîtres de la biologie moléculaire s’applique à l’emploi des antibiotiques dans le traitement des leucémies et des tumeurs. Les processus de croissance des bactéries et des cellules sont probablement analogues. Les antibiotiques, qui agissent en troublant la croissance des bactéries, peuvent dans certaines conditions inhiber le développement de cellules leucémiques ou tumorales. La rubidomycine, ou daunomycine, isolée par des chimistes français et italiens, extraite d’un champignon, exerce une action heureuse sur le cours de très graves leucémies aiguës.

De la famille chimique à laquelle appartient la rubidomycine (ou daunomycine, ou daunorubicine), celle des anthracyclines, plusieurs médicaments antileucémiques utiles ont été ultérieurement isolés.

– Hormonothérapie . Les hormones extraites de l’hypophyse et de la glande surrénale inhibent – l’expérimentation l’a montré – le développement du tissu lymphoïde. Ainsi justifié, l’emploi de certains dérivés (surtout cortisone et substances voisines) dans le traitement des leucémies s’est révélé très utile. À l’inhibition lymphoïde par la cortisone se joignent d’autres effets utiles, tels que l’action sur les anticorps et l’éventuelle action de régulation, indifférents ou fâcheux.

Le hasard et la raison

Parfois, comme pour l’asparaginase, hasard et raison se succèdent. Le sérum de cobaye injecté à une souris leucémique peut guérir la leucémie. On crut avoir découvert une immunothérapie. On sut plus tard que le sérum de cobaye, différent de celui des autres espèces animales, contient de grandes quantités de cette enzyme, l’asparaginase. C’est parce qu’il apporte l’asparaginase qu’il est actif. On comprit que les cellules leucémiques, différentes en cela des cellules normales, sont incapables de faire la synthèse d’une substance indispensable à leur croissance, l’asparagine, et doivent recevoir l’asparagine du sang circulant. L’asparaginase détruit l’asparagine du sang, interdit ainsi la croissance des cellules leucémiques et ne trouble pas la croissance des cellules saines, capables, elles, de faire la synthèse de l’asparagine. L’asparaginase, venue au hasard, est ainsi le premier exemple d’un médicament dont l’action est fondée sur la connaissance d’une différence entre la cellule leucémique et la cellule normale. Initialement extraite du sérum de cobaye, l’asparaginase est actuellement obtenue à partir de cultures de colibacilles, ouvriers dociles des pharmacologies nouvelles.

Puissance et faiblesse des traitements antileucémiques

Puissance. La rémission complète

L’efficacité des traitements antileucémiques est très remarquable. Voici une maladie qui était constamment mortelle et mortelle en deux mois. Dans la grande majorité des cas, le traitement interrompt le cours fatal et, après quelques semaines, obtient une rémission complète. On appelle rémission complète un état défini par deux caractères:

1. rien ne distingue la personne en rémission complète d’une personne normale; non seulement l’examen clinique, mais aussi l’examen du sang, l’examen de la moelle ne décèlent aucune anomalie;

2. le risque de rechute leucémique demeure.

Qu’est-ce exactement qu’une rémission complète? Comment interpréter l’éventuelle rechute? Doit-on penser que la leucémie était guérie et que la rechute est une nouvelle leucémie due à une nouvelle intervention des causes? Ou, et cette interprétation est généralement acceptée, faut-il admettre que la rémission n’était qu’apparemment complète, que persistaient quelques cellules leucémiques, soit actives et mobiles, ce qui est peu probable, soit fort probablement modifiées, enfermées dans un territoire limité, bizarrement appelé «sanctuaire» par les écoles américaines, ayant perdu une partie de leurs caractères anormaux, endormies, ne s’exprimant pas, quiescentes, pour reprendre un adjectif que Renan avait proposé pour désigner les lettres hébraïques ou arabes qui justement ne s’expriment pas?

La signification de ces cellules quiescentes, souvent appelées cellules résiduelles, est ambiguë:

– risque constant de rechute pour les uns, avec, en conséquence, de vigoureux efforts pour obtenir leur destruction;

– persistance compatible avec la guérison pour les autres qui rappellent que, chez les tuberculeux guéris, peuvent persister quelques bacilles inactifs.

Faiblesse

En face de cette puissance, de ce pouvoir des traitements, leurs faiblesses, leurs insuffisances. Leur inconstance d’abord. Exercer une action efficace sur une maladie, c’est la guérir à 100 p. 100 ou à près de 100 p. 100. Même dans les leucémies aiguës les plus sensibles, ces taux ne sont pas atteints et, dans les formes moins favorables, les échecs demeurent fréquents.

Leur toxicité ensuite. Toxicité qui est double. D’une part, ces médicaments peuvent altérer d’autres tissus, d’autres organes, celui-ci le cœur, celui-là le système nerveux, tel autre le pancréas ou le foie. D’autre part, et surtout, presque tous attaquent non seulement les cellules leucémiques, mais aussi les globules blancs normaux, les globules rouges, les plaquettes, déjà victimes de la leucémie et ainsi (au moins temporairement) doublement menacés. Certes, les cellules leucémiques peuvent être plus sensibles aux agents chimiques que les globules normaux. Mais cette différence peut être petite et n’est pas constante.

La mise au point récente de facteurs de croissance des globules normaux paraît capable de limiter, au moins partiellement, ces dangers. L’affaiblissement de leur action avec le temps ensuite. Cette «résistance» acquise des cellules leucémiques (qui, lors d’une rechute, sont beaucoup moins sensibles au médicament qui, la première fois, avait été très efficace) rappelle la résistance acquise des microbes aux antibiotiques; mais elle reste peu claire et difficilement surmontée.

Enfin, et cette dernière insuffisance, qui rend compte pour une large part des précédentes, est la plus grave, nous ignorons ou, à tout le moins, nous ne comprenons pas suffisamment l’action des médicaments antileucémiques. Certes, de nombreux faits sont connus, l’action de l’asparaginase expliquée par une insuffisance de synthèse de l’asparagine par les cellules leucémiques, l’action des antimétabolites par le mécanisme d’escroquerie métabolique, l’action des dérivés de la pervenche s’exerçant sur un temps de la division cellulaire dit «fuseau», l’action des anthracyclines s’intercalant entre les brins des acides nucléïques. Mais cette connaissance est à la fois partielle, incomplète, insuffisamment pénétrante. On peut se consoler en rappelant que certaines maladies ont été traitées, guéries, avant d’être comprises, avant que soit compris le mécanisme d’action du traitement. Mieux vaut (et c’est la conduite actuellement suivie) redoubler d’efforts, étendre les recherches de façon à mieux comprendre, et la nature du trouble leucémique lui-même, ce qui pourrait inspirer de nouveaux efforts thérapeutiques, et l’action du médicament, ce qui pourrait indirectement nous permettre de mieux comprendre le trouble leucémique lui-même.

Combinaisons thérapeutiques. Chronologie des traitements

Ces données, pour partielles qu’elles soient, sont utiles. Elles ont inspiré largement l’organisation des traitements. En trois domaines surtout. Puisque les médicaments agissent par des mécanismes différents, il est raisonnable de les associer, pour additionner et éventuellement renforcer leurs effets. Ainsi sont nées les associations, les combinaisons médicamenteuses, proposées pour la première fois en France en 1952 (antifolique + cortisone) et largement développées depuis.

Puisque ces médicaments agissent sur différents temps de la division des cellules leucémiques, il est bon de tenter une thérapeutique chronologiquement définie en fonction de la chronologie de la division cellulaire. Il ne s’agit pas de ces relations magiques, fortement utilisées par les charlatans, mais de données précises de plus en plus assurées, avec les progrès des méthodes étudiant la vie des cellules, la cinétique cellulaire. Ainsi tel antifolique est-il beaucoup plus efficace si la dose hebdomadaire (par exemple 35 mg) est donnée en une seule fois au lieu d’être répartie sur tous les jours de la semaine (7 憐 5 mg).

Puisque des cellules leucémiques persistent pendant la rémission complète, il est nécessaire d’entraver leur multiplication en organisant des traitements prolongés, traitement d’entretien d’une part, traitement de renforcement d’autre part, intervenant tous les mois, tous les deux mois, tous les trois mois.

Les chimiothérapies «différentielles»

D’importantes recherches ont pour objet la mise au point de chimiothérapies «différentielles», c’est-à-dire de chimiothérapies agissant électivement sur les cellules leucémiques en épargnant les cellules saines:

– Les progrès des méthodes cytogénétiques ont permis de découvrir pour de nombreuses variétés de leucémie des anomalies de chromosomes particulières, spécifiques. L’étape suivante sera la connaissance des altérations biochimiques spéciales de la cellule leucémique que gouvernent ces anomalies chromosomiques. Une chimiothérapie vraiment «différentielle» pourra être inspirée par la connaissance de ces altérations biochimiques.

– Le transport électif des médicaments sur les cellules leucémiques pourrait être assuré par des vecteurs spécifiques, tels des anticorps monoclonaux agissant sur les éventuels antigènes particuliers des cellules leucémiques.

Remplacement des tissus malades

Sang

Transfusions . L’insuffisance sanguine domine toute l’histoire des leucémies. Elle est, au moins initialement, aggravée par les traitements antileucémiques. Elle est encore aujourd’hui la cause majeure de la mort des leucémiques. Ainsi est établie l’importance des traitements dits symptomatiques qui ont pour objet de limiter les conséquences de l’insuffisance sanguine.

Aux transfusions de sang total ou de globules rouges se sont tour à tour ajoutées les transfusions de plaquettes, puis, grâce à d’importants progrès techniques, les transfusions de globules blancs.

Exsanguino-transfusion. Le grand échange du sang, l’exsanguino-transfusion qui, en 1947, provoqua la première rémission complète de l’histoire des leucémies aiguës, est rarement indiquée en pratique, mais garde une grande importance théorique. Le pouvoir qu’a le sang normal de provoquer parfois la rémission d’une leucémie aiguë suscite réflexions et recherches.

Moelle osseuse

Allogreffe. La découverte, par Jean Dausset, du système de groupes sanguins HLA (human leucocyte antigens , antigènes des globules blancs de l’homme) a permis les premières tentatives puis l’essor des greffes de moelle. Le donneur de moelle et le receveur doivent être compatibles dans le système HLA.

La greffe de moelle osseuse permet la guérison de la moitié des malades atteints de leucémie myéloïde chronique et d’un pourcentage notable (non encore exactement fixé) de malades atteints de leucémie aiguë.

Les recherches actuelles s’efforcent, pour les leucémies aiguës, de fixer les indications respectives des allogreffes et des chimiothérapies en fonction de la variété de leucémie, du moment de l’évolution, de l’âge du patient. Ces recherches ont aussi pour objet de limiter les dangers de la greffe, en particulier de la réaction du greffon contre l’hôte, ou réaction d’ingratitude. Elles tentent, sans résultat assuré actuellement, de mettre au point les méthodes qui permettraient le recours à des donneurs non compatibles. Elles ont ouvert récemment des voies neuves dans deux directions:

– l’utilisation, pour la greffe, non pas de moelle osseuse, mais de sang de cordon ombilical, prélevé à la naissance, sang très riche en cellules jeunes comme celles de la moelle;

– le sang périphérique contenant un petit nombre de ces cellules jeunes analogues à celles de la moelle, la mise au point de méthodes qui permettraient d’obtenir des échantillons de sang concentré pourrait, dans certains cas, remplacer la greffe de moelle.

Autogreffe. La moelle du malade, prélevée en période de rémission est conservée à basse température et réinjectée ultérieurement. Les résultats de l’autogreffe, longtemps décevants, s’améliorent, apportant des espoirs pour l’avenir. Ces espoirs sont fondés sur l’éventuelle possibilité, grâce à des anticorps monoclonaux spécifiques, de débarrasser la moelle prélevée en rémission des quelques cellules leucémiques restantes et de greffer ultérieurement une moelle non leucémique.

Immunothérapie . L’immunothérapie passive par transfert d’antisérums a été maintes fois tentée, jusqu’à présent sans résultat. L’immunothérapie adoptive, c’est-à-dire le transfert de cellules immunocompétentes d’un donneur explique, pour une part, les résultats heureux des greffes de moelle. Certaines cellules du donneur détruisent en premier lieu les cellules leucémiques du receveur avant d’altérer ses cellules normales.

L’immunothérapie active a pour but de stimuler la réponse immunitaire de l’hôte vis-à-vis d’hypothétiques antigènes leucémiques. Elle peut être aspécifique, utilisant des agents variés ou spécifiques avec injections de cellules leucémiques inactivées. Tour à tour se sont succédé les espoirs et les échecs. L’emploi de certains virus comme vecteurs a été proposé.

De grands courants de recherche ont pour objet ces différentes immunothérapies. Les résultats actuels sont modestes. De sérieuses espérances pour l’avenir sont permises. Elles sont, pour une large part, fonction d’une connaissance améliorée des anomalies qui définissent la cellule leucémique.

Pour l’interféron, de grandes incertitudes demeurent, qui concernent le mécanisme de son action. Mais, dès maintenant, son efficacité est assurée avec des rémissions de très long cours de certaines leucémies, telle la leucémie myéloïde chronique.

Traitements correcteurs

Longtemps, les seuls traitements des leucémies ont été les traitements destructeurs. Depuis quelques années, nous disposons d’un traitement correcteur, qui permet la rémission non pas en détruisant les cellules leucémiques, mais en les corrigeant, en les transformant peu à peu en cellules sanguines normales.

Ce sont des travaux parallèles et souvent associés d’une équipe française (L. Degos) et d’une équipe chinoise (Wang) qui ont permis cette découverte. La maladie concernée est la leucémie à promyélocytes, leucémie parfois suraiguë, mortelle en quelques jours. Le médicament efficace est une substance chimique dérivée de la vitamine A, l’acide tout-transrétinoïque. Successivement ont été démontrés, in vitro puis in vivo, les pouvoirs de l’acide tout-transrétinoïque de provoquer une rémission de la leucémie aiguë à promyélocytes en corrigeant sans les détruire les cellules leucémiques qui redeviennent des cellules normales et retrouvent leur état différencié. L’association de l’acide tout-transrétinoïque, en alternance avec les traitements antérieurs, a permis de doubler le taux des guérisons.

En l’état actuel, ce traitement correcteur concerne une seule variété de leucémie, mais il est bien probable que, dès le premier tiers du XXI^e siècle, pour les autres leucémies, pour de nombreux cancers, les traitements correcteurs par différenciation vont remplacer les traitements destructeurs.

Action sur la cause

L’action sur la cause est fonction des progrès des recherches étiologiques.

3. Orientation des recherches étiologiques

Les conceptions pastoriennes assignaient à chaque maladie une cause définie; le bacille de Koch est l’agent de la tuberculose, le bacille d’Eberth est l’agent de la fièvre typhoïde. Ce concept rigoureux et simple n’est probablement pas valable pour les leucémies, et plus généralement pour les cancers. L’intervention de plusieurs causes, combinées, associées, peut raisonnablement, en l’état actuel des recherches, être envisagée.

Ces causes, ces facteurs étiologiques peuvent être classés sous deux chefs: facteurs internes intrinsèques, tenant à la constitution du patient; facteurs extérieurs, extrinsèques.

Facteurs internes

Anomalies chromosomiques

On compte vingt à trente fois plus de leucémies chez les enfants souffrant d’idiotie mongolienne (ou mongolisme) que chez les enfants normaux. Or le mongolisme est défini par une anomalie chromosomique fondamentale, la trisomie mongolienne, qui est due à la présence dans toutes les cellules de trois chromosomes du groupe 21 au lieu de deux ^{[cf. CHROMOSOMES]}. Ainsi, la trisomie favorise assurément l’apparition de la leucémie, mais on ne sait comment.

Ces anomalies chromosomiques constitutionnelles touchant toutes les cellules de l’organisme doivent être distinguées des anomalies chromosomiques des cellules du sang et des organes qui le forment, observées au cours des leucémies et signalées ci-dessus.

Anomalies des globulines du sérum

L’absence constitutionnelle de certaines protéïnes du sérum, l’agammaglobulinémie, paraît bien favoriser (par un mécanisme également inconnu) l’apparition des leucémies.

Une famille de souris néo-zélandaises, dite N.Z.B., est devenue justement célèbre par l’évolution en deux temps de ses désordres sanguins héréditaires: anémie par destruction globulaire due à des anticorps (anémie hémolytique immunologique); leucémie. Tout se passe comme si la leucémie était préparée par le trouble immunologique qui la précède.

Facteurs externes

Radiations ionisantes

Les premières observations de leucémies provoquées par les radiations ionisantes ont été recueillies chez les pionniers de la radiologie et chez les physiciens dangereusement exposés, à une époque où les dangers des radiations étaient encore mal connus.

La fréquence des leucémies dans les populations japonaises bombardées a cruellement confirmé le pouvoir des radiations de provoquer des leucémies. On a compté sept fois plus de leucémies dans les populations soumises à la bombe atomique d’Hiroshima et de Nagasaki que dans les autres villes japonaises. Cette fréquence a été maximale cinq à dix ans après le bombardement. Il existe un lien entre la dose reçue et la fréquence de la leucémie, cette fréquence étant d’autant plus élevée que l’individu atteint était plus proche de l’épicentre, du lieu de chute de la bombe. Ce facteur n’est pas le seul, puisque les leucémies n’ont atteint qu’une partie des personnes également exposées. Cette inégalité témoigne très probablement en faveur de l’intervention d’un facteur constitutionnel.

Ce sont les fortes doses reçues par tout le corps ou par des territoires étendus du corps qui sont capables de provoquer des leucémies. Il n’est pas démontré que de fortes doses reçues par un territoire limité, ou de faibles doses reçues sur tout le corps comportent le même danger.

Découvert sur l’homme, le pouvoir leucémigène des radiations a été confirmé sur l’animal. Les radioleucémies ont permis des analyses expérimentales très précises.

Agents chimiques

Divers carbures, le benzopyrène, etc., proches de ceux qui provoquent des cancers chez l’animal, peuvent provoquer des leucémies chez les rongeurs. Dans l’espèce humaine, le seul agent chimique dont l’action soit à peu près sûrement démontrée est le benzène employé dans diverses industries (caoutchouc, héliogravure, etc.)

Les radioleucémies et les leucémies provoquées par le benzène sont reconnues par la législation française comme des maladies professionnelles. L’examen d’un malade leucémique doit toujours comprendre une enquête attentive sur son métier, ses conditions de travail.

Virus

Deux propositions résument l’état actuel des connaissances: les virus jouent un rôle important dans la plupart des leucémies animales; leur intervention éventuelle chez l’homme n’a été démontrée que dans un petit nombre de cas.

– Virus et leucémies animales . Le rôle des virus à l’origine des leucémies animales est connu pour la poule depuis les remarquables travaux de précurseurs des savants danois V. Ellerman et O. Bang en 1908, pour la souris depuis 1951, pour le chat depuis 1967. Les recherches les plus importantes ont eu la poule et la souris pour objet. Par croisements répétés frères-sœurs, des lignées dites «pures» de souris ont pu être établies. Ces lignées sont faites d’animaux identiques. Dans une lignée donnée, la fréquence des leucémies est fixe, tantôt forte, tantôt faible. L’étude de ces lignées pures a apporté de précieuses informations sur le rôle des divers facteurs intervenant dans la leucémogenèse, sur les stades initiaux des lésions leucémiques.

– Virus et leucémies humaines . La présence de virus, ou de formations ressemblant à des virus, dans des tissus leucémiques humains a été quelquefois notée en microscopie électronique. La rareté de ces constatations ne témoigne pas contre l’étiologie virale, car les virus leucémiques peuvent être peu nombreux et difficiles à voir. Mais la présence de virus ne suffit pas à prouver leur rôle à l’origine de la leucémie. Ce rôle peut être prouvé soit par la reproduction de la maladie chez un animal sensible, soit par la transformation leucémique de cellules en cultures de tissus, soit par des moyens immunologiques.

Les principaux progrès acquis, en ces vingt dernières années, sont venus, les uns d’Afrique avec la tumeur de Burkitt, les autres d’Asie avec les leucémies du sud du Japon.

Tumeur de Burkitt

La découverte ouvrant une voie neuve n’a pas été réalisée dans un grand institut de recherche des États-Unis, de France ou de Grande-Bretagne, équipé de microscopes électroniques, de compteurs à scintillation, de plusieurs centaines d’appareils complexes. Elle est survenue en Ouganda, près des sources du Nil et du lac Victoria, dans un pays de lions, de girafes, de bougainvillées, de luttes tribales. À Kampala, capitale de l’Ouganda, Denis Burkitt, chirurgien britannique, fait vers 1958-1960 deux constatations. Il note la fréquence particulière d’une tumeur de la mâchoire de l’enfant africain, tumeur appelée lymphome, très proche par son anatomie des leucémies. Il remarque la géographie particulière de la tumeur. Les enfants atteints viennent de certaines régions d’Ouganda et de ces régions seulement. Burkitt, comme il le signale lui-même, avait eu des précurseurs, les grands explorateurs, Stanley, Livingstone, dessinant les têtes d’enfants déformées par la tumeur dans les marges de leurs carnets, mais aussi les sorciers africains qui, depuis longtemps, recommandaient la migration aux populations des villages où des tumeurs étaient observées.

Les safaris de Burkitt ont précisé la géographie de la tumeur que l’on trouve dans une large zone au nord et au sud de l’équateur (la «ceinture de Burkitt»). Ils ont expliqué cette géographie. La tumeur de Burkitt dépend étroitement de la température et de l’humidité. Elle n’est observée que lorsque la température est égale ou supérieure à 16 ⁰C, l’humidité égale ou supérieure à 51 cm par an.

Ainsi la tumeur de Burkitt est-elle le premier cancer de l’homme dépendant étroitement de la température et de l’humidité. C’est aussi le premier cancer de l’homme à l’origine duquel l’intervention d’un virus de l’homme a pu être fortement soupçonnée. Dans l’histoire mouvementée des relations entre un virus et la tumeur de Burkitt, plusieurs périodes peuvent être séparées:

– La découverte d’abord, faite par deux savants anglais, Epstein et Barr, d’un virus dans les cultures de cellules de tumeur de Burkitt. Ce virus était antérieurement inconnu. Il appartient à la grande famille des virus herpès.

– L’accumulation aussitôt des preuves, présence du virus non seulement dans les cultures, mais dans les cellules de la tumeur; analyse des antigènes, c’est-à-dire des constituants du virus; présence d’anticorps dirigés contre ces antigènes dans le sérum des malades; reproduction d’une maladie analogue à la tumeur de Burkitt par injection à un singe d’Amérique, le marmoset, de virus d’Epstein-Barr.

– La surprise ensuite. Ce virus, agent d’une maladie étroitement localisée, est un virus universel. On le trouve partout dans le monde. Il est plus répandu que le virus de la varicelle, plus répandu que le virus de la rougeole. Il est l’agent exclusif de la mononucléose infectieuse, maladie bénigne frappant dans les pays tempérés les adolescents, les jeunes adultes appartenant à des milieux socio-économiques aisés, maladie dont on chercherait encore la cause sans ce détour tropical. Il joue un rôle à l’origine d’un cancer du nez et de la gorge frappant les Chinois de la province de Canton.

– L’époque des contrôles, des vérifications, des essais d’explications enfin. C’est celle que nous vivons. Des commandos assemblant des chercheurs de disciplines variées (virologues, parasitologues, immunologistes, épidémiologistes, généticiens) ont été dépêchés en Afrique. Non plus en Ouganda, malheureusement ravagé par les guerres civiles, les famines, mais en Tanzanie et au Zaïre. Ces enquêtes ont établi l’intervention de plusieurs facteurs: 1) bien entendu, le virus d’Epstein-Barr, agent important mais non exclusif; 2) le parasite du paludisme: l’hématozoaire (la géographie de la tumeur est celle d’un moustique, d’un anophèle, qui transporte le parasite du paludisme); 3) des anomalies très particulières des chromosomes des cellules de la tumeur, translocation 8: 14, c’est-à-dire transport de matériel chromosomique entre deux chromosomes; 4) enfin, les conditions socio-économiques. La tumeur s’observe surtout dans les familles très pauvres. Peut-être certaines coutumes très simples sont-elles importantes, telle celle de couvrir ou ne pas couvrir d’un voile le berceau de l’enfant, le protégeant ou ne le protégeant pas contre les moustiques.

Le virus HTLV1 et les leucémies japonaises

L’histoire de ce virus est faite d’une série de découvertes, de constatations successives: 1) la description, en 1977, d’une nouvelle variété de leucémie concernant les globules blancs appelés lymphocytes T; elle frappait les pêcheurs vivant dans les îles du sud du Japon; 2) la découverte, en 1980, du virus tenu pour responsable de cette leucémie, HTLV1 (human T leukemia virus 1 ), qui appartient au groupe des rétrovirus; 3) la démonstration du rôle que joue ce même virus à l’origine d’une paralysie observée dans les régions tropicales, surtout aux Antilles; 4) le nombre très élevé de personnes qui portent ce virus sans souffrir ni de leucémie ni de paralysie. On estime à 16 ou 20 millions le nombre des personnes portant le virus. Les grands foyers d’endémie sont le Japon, la région des Caraïbes, l’Afrique intertropicale, l’Amérique du Sud, la Mélanésie; 5) la très longue latence de la leucémie due à ce virus. La maladie apparaît chez l’adulte plus de vingt ans après la transmission du virus par l’allaitement maternel; 6) l’intervention, au côté du virus, à l’origine de la maladie de nombreux cofacteurs que les recherches actuelles s’efforcent d’identifier.

Géographie des leucémies

Il n’y a pas de différence du type tout ou rien, c’est-à-dire de pays avec leucémie, de pays sans leucémie. Mais il est des différences notables: différence de la fréquence générale (par exemple, deux fois plus de leucémies en Suède qu’en Italie), différence de la fréquence de certaines leucémies (la leucémie lymphoïde chronique est très rare en Extrême-Orient). À ces variations géographiques s’ajoutent des variations historiques. Ainsi, la fréquence si cruelle de la leucémie aiguë du petit enfant est-elle en Europe occidentale au moins un phénomène récent. Ainsi, encore, la fréquence générale des leucémies 1) a augmenté partout dans le monde jusque vers 1960, 2) a cessé d’augmenter ensuite, 3) commence, en ces dernières années, à diminuer.

Problèmes à résoudre

Les études dont la tumeur de Burkitt a fourni le motif ont renouvelé l’esprit, les formes de recherches qui s’efforcent de mieux comprendre les causes des leucémies. Les principales questions actuellement posées sont les suivantes:

– Préciser pour les modèles connus les relations existant entre les diverses causes connues, leur hiérarchie. Par exemple, pour la tumeur de Burkitt, comment s’organisent les responsabilités respectives du virus d’Epstein-Barr, de l’hématozoaire du paludisme, des anomalies chromosomiques?

– Pour la leucémie japonaise, comment interpréter les conséquences diverses de la présence du virus HTLV1, tantôt et le plus souvent bien toléré, tantôt et plus rarement responsable, ici d’une leucémie, là d’une paralysie?

– Comment adapter, transférer aux leucémies humaines en général les données apportées par l’étude d’une rare tumeur africaine, d’une rare leucémie asiatique? Se demander, en particulier, si toutes les leucémies humaines, à l’exemple des leucémies animales, à l’exemple de la tumeur de Burkitt, de la leucémie japonaise relèvent (au moins pour une part) d’un virus, ou si le rôle du virus est limité pour l’homme à quelques formes particulières.

– Préciser les importances respectives des facteurs externes connus (virus, radiations, agents chimiques) et des facteurs internes (anomalie des chromosomes, appartenance à un groupe sanguin spécial, etc.).

– Tirer des données précédentes, ou de celles qui vont être recueillies dans un proche avenir, des indications inspirant des essais de prévention qui pourraient en retour fortifier telle ou telle hypothèse concernant les causes. Déjà, la vaccination des poules menacées par une leucémie due à un virus de la famille des virus herpès a grandement diminué la fréquence de ces leucémies dans les élevages concernés.

Déjà, et depuis longtemps, la protection des radiologues a fait à peu près disparaître la leucémie des radiologistes. Plus récemment, en Tanzanie, la lutte contre le paludisme et l’élévation du niveau socio-économique ont eu pour conséquences la diminution de la fréquence de la tumeur de Burkitt dans ces régions, objet de ce double combat.

De nombreux obstacles persistent, mais la voie de la prévention n’est plus une impasse. L’espoir, dans le futur, d’une prévention des leucémies humaines peut être raisonnablement conçu. La découverte récente des gènes oncogènes, l’étude de leurs relations avec les virus, d’une part, avec les anomalies chromosomiques, d’autre part, ouvrent de nouvelles perspectives, donnent de nouvelles espérances.